“化刀为笔”，这种新型基因编辑疗法有何魔力？| 专访正序生物CEO牟晓盾博士
▎药明康德内容团队编辑
基因编辑疗法因具有“一次治疗、终身治愈”的潜力，已成为新药研发领域的新浪潮。除了众所周知的CRISPR基因编辑疗法，当前一些新型的基因编辑技术也已崭露头角，并展示出了巨大的治疗潜力，基于CRISPR系统开发而来的碱基编辑技术就是其中之一。
“如果把CRISPR/Cas9技术比作‘一把剪刀’，那么碱基编辑技术就是‘一支笔’。与CRISPR/Cas9必须要剪断DNA双链才能进行编辑不同，碱基编辑技术能在保证DNA双链完整性的同时就对错误的碱基进行校正，不仅实现了‘化刀为笔’的精确修复，也确保了高效编辑和安全性。”正序生物首席执行官（CEO）牟晓盾博士在日前接受药明康德内容团队采访时介绍道。
正序生物成立于2020年，是一家专注于新型碱基编辑技术的生物医药科技公司。目前，该公司已基于其碱基编辑技术开发了近10款产品管线，针对的适应症包括遗传疾病、肿瘤、代谢疾病、感染性疾病等多个疾病领域。成立以来，正序生物已获得了4000万元的天使轮融资和近3亿元的A轮融资，投资方包括礼来亚洲基金、博裕资本、联新资本、红杉资本、泰福资本、万物资本等。
作为一项新兴技术，碱基编辑有何潜力？正序生物的碱基编辑技术和产品管线有何优势？未来10年，基因编辑领域又有望迎来哪些进展？带着这些问题，药明康德内容团队近日专访了正序生物CEO牟晓盾博士。牟晓盾博士在制药工业界拥有近20年的经验。
药明康德内容团队：在您看来，当前基因编辑药物开发领域有哪些机遇？同时又面临哪些挑战？
牟晓盾博士：过去十多年中，基因编辑药物领域在跌跌撞撞中不断发展、前进。首款CRISPR-Cas9基因编辑疗法的获批意味着此类基因编辑疗法终于得到了监管机构的认可，这也给基因编辑领域带来了更多的关注度和机遇。不容忽视的是，CRISPR基因编辑疗法距广泛应用还有一定的距离。一个主要的挑战是安全性。基因编辑产品存在染色体异常和脱靶等风险，这可能导致意外突变或其它有害后果。同时，基因编辑后的细胞重新注入人体时可能引发免疫反应或其它不良反应。此外，基于CRISPR技术的疗法在治愈程度和可能产生的长期影响方面仍需进一步研究和观察。
药明康德内容团队：正序生物的碱基编辑技术有何优势？它能够解决基因编辑物开发领域药的哪些难题？
牟晓盾博士：包括CRISPR/Cas9在内前几代基因编辑技术的共同特点是通过核酸酶完全切断DNA双链造成双链断裂来进行重新整合，并且进行编辑基因，因此也被称为“分子剪刀”或“分子魔剪”。而碱基编辑技术就像“一支笔”，它能在保证DNA双链完整性的同时就可以对错误的碱基进行校正。因此，碱基编辑技术相当于是把基因编辑从风险性高的“开胸手术”变成了简易安全的“微创手术”，有望从根本上解决前几代基因编辑技术引发的DNA双链断裂而造成的大片段染色体缺失、染色体易位等源头问题，从而显著提升药物的安全性和成药性。
从疾病治疗角度，由于遗传性疾病中约一半是由单碱基突变导致，这类突变难以利用传统的基因编辑工具进行精准高效的修复。而碱基编辑技术不仅能够在庞大的基因组中精准、永久地改变单个碱基对，还可以根据不同疾病的突变位点对其进行自由组合，因此碱基编辑疗法有望为点突变引起的遗传性疾病的治愈以及癌症的免疫治疗提供一种新的可能。
在基因编辑领域，是否拥有底层的关键技术非常关键。目前，正序生物科学创始人团队已自主研发了5大系列的碱基编辑系统。在我看来，正序生物碱基编辑技术的一个核心优势是原创性。目前，正序生物科学创始人开发的新型高精准变形式碱基编辑器tBE（transformer Base Editor）是一个获得国际专利授权的碱基编辑工具，即通过PCT申请的方式在中国、美国、澳大利亚等国家和地区获得专利授权，覆盖了全球15个国家和地区。
我们技术的另一个非常重要的优势是安全性。以变形式碱基编辑器tBE为例，该技术能将普通碱基编辑器存在的全基因组以及全转录组的脱靶突变完全消除，并保持在靶向位点处的高编辑效率。得益于巧妙的“锁”的设计，tBE只在靶向位点时编辑功能才被“解锁”，而在非靶向位点时编辑功能失效，从而实现高效无脱靶的精准编辑效果。此外，tBE在可成药靶点处还可以同时实现多个靶点的精准高效编辑。
我从博士毕业后就加入工业界，在生物制药领域工作了近20年。从工业界的角度来看，技术的安全性是其是否适合临床转化需要首要考量的要素。如果底层技术在源头上就存在安全性问题，那么之后整个药物开发流程中，无论是CMC工艺开发还是临床治疗方案的优化，都无法纠正底层技术的安全性的问题。
▲“化刀为笔”——正序生物碱基编辑技术可实现高效无脱靶的精准编辑（图片来源：正序生物提供）
药明康德内容团队：正序生物的产品开发策略是什么？目前的研发进度是怎样的？
牟晓盾博士：正序生物正利用以tBE为代表的碱基编辑系统研发精准碱基编辑疗法。这些基因疗法不仅可应用于体外（ex vivo），还能应用于体内（in vivo），能直接对突变基因进行修复，可应用于几乎所有遗传病。目前，公司已基于变形式碱基编辑器tBE的β-血红蛋白病基因治疗新策略开发了首条针对β-血红蛋白病的管线。除此之外，公司利用自主创新的碱基编辑技术融合多治疗领域开发了多种创新精准疗法，分别针对遗传疾病、肿瘤、代谢疾病、感染性疾病等研发了近10条管线。
我们的首条管线CS-101已经在开展研究者发起的临床试验，即将在年内正式进入IND阶段。在接下来几年，公司的计划是希望每年有一个新的产品管线能在不同的适应症上得到验证。相信在不远的将来，正序生物基于变形式碱基编辑技术tBE开发的精准疗法将帮助罹患严重疾病的患者，真正实现“一次治疗、终身治愈”的效果。
药明康德内容团队：要实现正序生物在研产品的全部潜力，还有哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？
牟晓盾博士：公司产品管线目前针对的适应症主要是两大类。一类是目前完全无药可医的疾病。对于针对这类疾病的管线，最大的一个挑战就是如何在实现让患者终身治愈的情况下最大限度保证产品的安全性。如前所述，正序生物碱基编辑技术的一大优势就是安全性，并已在30多个已知的可以成药的靶点上进行过验证。目前，我们也已经在10余位健康者和患者捐献的造血干细胞中完成了tBE编辑有效性和安全性的观察，并且在动物模型中也有超过6个月的安全性验证和疗效观察。所以，对于安全性方面的挑战我们是非常有信心可以解决的。
我们管线针对的另一类适应症是虽有治疗药物、但不能永久治愈的疾病。像高胆固醇血症、一些罕见病等，患者需要每天、每个月或者半年给药治疗，药效不能持续维持。对于这类疾病，我们的开发目标是通过一次治疗实现达到与现有药物相当甚至更好的疗效，同时保证长期安全性且药效稳定，这个挑战也是非常大的。不过，正序生物的科学家团队在碱基编辑领域拥有丰富的经验，并取得了很多研究成果，因此我们还是有信心实现这一目标。
近期，正序生物团队及其科学创始人团队与合作者在国际知名学术期刊Cell Stem Cell上发表的研究成果报道了一种基于变形式碱基编辑器tBE的β-血红蛋白病基因治疗新策略。实验结果显示，相比较基于Cas nuclease和ABE的编辑疗法，基于tBE的治疗策略可更为精准高效且更加安全地激活γ-珠蛋白表达，为β-血红蛋白病的临床基因治疗提供了新方案。利用tBE开创的新型碱基编辑疗法有望成为“first-in-class”和“best-in-class”的碱基编辑治疗药物。
药明康德内容团队：在原始创新方面，您认为科研转化目前还面临哪些挑战？面对这些挑战，您觉得哪些新手段、新方法、新技术有望破解这一“魔咒”，为患者带去更多希望？
牟晓盾博士：从工业界的角度，衡量一项科研成果能否转化成造福病患的药物有几个关键考量因素：首先这项技术是否真正具有原创性，是否有国际同比的数据；其次，这项技术是否真正能解决药物研发或者疾病治疗中的一些问题；再次，这项技术的安全性如何，是否会有潜在的安全性隐患。任何一项新技术的转化都非易事，挑战有很多，归根到底还是整个行业的高效合作，才能有望加速科研成果的产业化。
此外，在做药物转化时，我认为还有一点比较重要，即专业的工业界团队需要在早期就介入，依从高标准的监管指标，为药物转化提供一系列工艺开发、药物生产、临床试验的标准体系，以确保创新技术实现从实验室规模放大至适用临床试验和商业化生产级别的转化，最终生产出高品质、安全的商业化产品。
药明康德内容团队：您如何看待合作在新药研发中的作用？具体到基因编辑疗法领域，您认为我们需要怎样的合作，以加速创新疗法问世？
牟晓盾博士：在创新药的研发中，合作是必不可少的。在正序生物，我们也希望能够与一些有经验的大型制药企业合作，高效地研发药物。首款CRISPR基因编辑疗法的获批给整个行业注入了更多的信心，也让这个领域得到了更多的关注。我希望生态圈各方能够协同合作，把有限的资源投入到真正具有创新性、且具有潜力开发出药效和安全性更好的药物的公司上。
药明康德内容团队：如果我们在10年后再次相聚于此，您认为基因编辑领域的格局会有哪些变化？能否为我们描绘一幅10年后的相关场景？
牟晓盾博士：在20年前，我刚加入工业界时，抗体类药物并没有在药物研发中占领导地位。经过20多年的发展，如今抗体类药物已成为疾病治疗的主要药物类型之一，这意味着其有效性和安全性已得到大家的认可。基因编辑疗法具有“一次治疗、终身治愈”的潜力，这个优势是其它疗法所无法比拟的，所以它的治疗潜力非常大。
安全性是基因编辑疗法目前最大的挑战，但我认为随着技术的发展，这个问题会逐渐被解决。十年后，应该会有更多的基因编辑疗法获批上市，治疗的适应症也会由罕见病拓展到一些慢性病领域。不过，对于基因编辑疗法的长期安全性观察期应该不会改变，目前所有细胞与基因疗法（CGT）产品的安全性观察期至少是15年。基因编辑产品整体还是一类非常新的药物，即便10年后，对它进行长期的安全性观察也很有必要。
药明康德内容团队：展望即将到来2024年，能否用一句话来描述下您的期待？
牟晓盾博士：首款CRISPR基因编辑疗法获批给整个基因编辑领域带来了更多信心。新的一年，我们期待基因编辑领域能够迎来更多的进展和突破。我们更加希望中国原创的基因编辑创新产品可以从治愈中国病患开始，走向世界舞台，造福全球病患。
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